Ein Forscherteam unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. med. Rafael Kramann, Direktor der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, rheumatologische und immunologische Erkrankungen (Medizinische Klinik II) hat einen bedeutenden Fortschritt im Kampf gegen die überschießende Vernarbung von gesundem Gewebe bei chronischen Nierenerkrankungen und Herzinfarkten erzielt.
Die überschießende Vernarbung von Gewebe nach einer Schädigung wird in Fachkreisen Fibrose genannt. Hierbei kommt es durch die vermehrte Ablagerung von Proteinen, auch extrazelluläre Matrix genannt, zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Organfunktion. Fibrose stellt das Endstadium vieler chronischer Erkrankungen dar und ist an ungefähr 45 Prozent aller Todesfälle beteiligt. Bis heute gibt es keine zielgerichteten Medikamente zur Behandlung der Fibroseentstehung.
Dr. med. Konrad Hoeft und Lars Koch identifizierten einen neuen therapeutischen Ansatz, der die Fibroseentstehung in Organen nach einer Schädigung verringern und dadurch die Organfunktion erhalten soll. Ihre Ergebnisse publizierten sie kürzlich in der international renommierten Fachzeitschrift „The Journal of Clinical Investigation“ (JCI).
Entdeckung: ADAMTS12 als Schlüsselfaktor der Fibroseentstehung
In ihrer Studie konzentrierten sich die Forscher auf die Mechanismen, die zur Aktivierung der Gruppe von Zellen führen, die den Hauptteil der extrazellulären Matrix produziert – den Fibroblasten. Hierbei entdeckte das Team das Protein ADAMTS12, welches sich in den betroffenen Zellen stark vermehrt wiederfand.
Um die Rolle von ADAMTS12 genauer zu erforschen, haben die Wissenschaftler Mäuse durch Experimente genetisch verändert und das ADAMTS12-Gen entfernt. Bei Mäusen ohne ADAMTS12 zeigte sich sowohl nach einer Nierenschädigung als auch nach einem Herzinfarkt eine deutlich geringere Fibrosebildung (Vernarbung). “Besonders interessant ist, dass die Mäuse ohne ADAMTS12 zudem eine erheblich bessere Pumpleistung aufwiesen – ein Parameter, der für das Überleben nach Herzinfarkt von großer Bedeutung ist“, erklärt Dr. med. Konrad Hoeft.
Spaltung von HMCN1 beschleunigt die Fibroblasten-Einwanderung ins Gewebe
Im Anschluss an ihre ersten Entdeckungen vertieften die Forscher ihre Untersuchung der molekularen Mechanismen in Zellkulturmodellen. Sie nutzten die Genschere CRISPR-Cas9, um das Gen ADAMTS12 gezielt auszuschalten und anschließend sowohl eine aktive Version, welche andere Proteine schneidet, als auch eine gezielt inaktivierte Form des Proteins wieder in die Zellen einzubringen.
„Die Beobachtung dieser Zellen über mehrere Stunden, zeigte klar, dass die aktive Form von ADAMTS12 die Bewegung der Fibroblasten deutlich beschleunigt – ein entscheidender Faktor für die Entstehung von Narbengewebe“, so Lars Koch.
Ein Durchbruch gelang den Forschern, als sie den Grund für diesen Effekt entdeckten. Zunächst war unklar, warum nur die aktive Form von ADAMTS12 die Zellmigration beeinflusste. Mithilfe der Massenspektrometrie, einer Technik zur gleichzeitigen Analyse zahlreicher Proteine, stießen sie auf HMCN1. Ein Protein, das in der Gegenwart von ADAMTS12 stark abnahm. „Unsere Hypothese war, dass ADAMTS12 HMCN1 spaltet und dadurch die Migration der Fibroblasten beschleunigt“, erläutert Koch. Diese Vermutung konnten die Forscher in weiteren Experimenten bestätigen. So konnten sie einen neuen, gezielt mit Medikamenten angreifbaren Mechanismus in der Fibroseentstehung entschlüsseln.
Auf dem Weg zur Medikamentenentwicklung
Die Forscher haben ihre Erkenntnisse bereits patentieren lassen. Nun soll der Ansatz in der Spinoff-Firma Sequantrix ausgearbeitet werden. Ziel des Aachener Start-ups ist es, nebenwirkungsarme und effektive Medikamente gegen die Fibrosebildung zu entwickeln. “Damit könnte in Zukunft die Funktion der Niere oder die Pumpleistung des Herzens nach einem Herzinfarkt erhalten werden“, sagt Univ.-Prof. Dr. med. Rafael Kramann. Die Spaltung von HMCN1 durch ADAMTS12 zu blockieren ist hierbei ein vielversprechender Ansatz.
Die vollständige Publikation finden Sie hier.
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Researchers at the Uniklinik RWTH Aachen Discover Innovative Therapeutic Approach for Treating Kidney Fibrosis and Heart Failure
A research team led by Prof. Dr. med. Rafael Kramann, Director of the Clinic for Renal and Hypertensive Disorders, Rheumatological and Immunological Diseases (Medical Clinic II) has made significant progress in the fight against excessive scarring of healthy tissue, also known as fibrosis, in chronic kidney disease and heart failure.
This process, caused by the increased deposition of extracellular matrix proteins, severely impairs organ function. Fibrosis represents the final stage of many chronic diseases and is involved in approximately 45 percent of all deaths. To date, however, there are no targeted drugs to treat fibrosis.
Dr. med. Konrad Hoeft and Lars Koch have identified a new therapeutic approach that aims to reduce fibrosis in organs after injury, thereby preserving organ function. Their results were recently published in the internationally renowned journal The Journal of Clinical Investigation (JCI).
Discovery: ADAMTS12 as a Key Factor in Fibrosis Development
In their study, the researchers focused on the mechanisms that lead to the activation of fibroblasts, the group of cells responsible for producing the bulk of the extracellular matrix. The team discovered the protein ADAMTS12, which was significantly increased after fibroblast activation.
To further investigate the role of ADAMTS12, the scientists conducted experiments on genetically modified mice lacking the ADAMTS12 gene. Mice without ADAMTS12 showed significantly less fibrosis (scarring) after kidney damage or a heart attack. „Particularly interesting is that the mice without ADAMTS12 also exhibited a significantly better pumping function – a parameter that is of great importance for survival after a heart attack,“ explains Dr. med. Konrad Hoeft.
Cleavage of HMCN1 Accelerates Fibroblast Migration into the Tissue
Following their initial discoveries, the researchers deepened their investigation of the molecular mechanisms in cell culture models. They used CRISPR-Cas9 gene-editing to specifically disable the ADAMTS12 gene and then reintroduced both an active version that cuts other proteins and a specifically inactivated form of ADAMTS12 into the cells.
“Observing these cells over several hours clearly showed that the active form of ADAMTS12 significantly accelerated the movement of fibroblasts – a crucial factor in scar tissue formation,” explained Lars Koch.
However, the researchers made a breakthrough when they discovered the reason behind this effect. Initially, it was unclear why only the active form of ADAMTS12 affected cell migration. Using mass spectrometry, a technique that analyzes multiple proteins simultaneously, they identified HMCN1, a protein that significantly decreased in the presence of ADAMTS12. “Our hypothesis was that ADAMTS12 cleaves HMCN1, thereby accelerating the migration of fibroblasts,” Koch explained. This hypothesis was confirmed in further experiments, allowing the researchers to decode a new drug-targetable mechanism in fibrosis development.
Towards Drug Development
The researchers have already patented their findings. The next step is to develop the approach further at the spinoff company Sequantrix. The goal of the Aachen-based startup is to develop effective and low-side-effect medications to combat fibrosis formation. „This could potentially preserve kidney function or the heart’s pumping capacity after a heart attack in the future,“ says Prof. Dr. med. Rafael Kramann. Blocking the cleavage of HMCN1 by ADAMTS12 is a promising approach in this regard.
The complete publication can be found here.
